DC-3, aslında ilk kez başlangıç aşamasında olan havayoluna hâkim oldu. 1940’ların ortalarında, Amerika Birleşik Devletleri’nde faaliyet gösteren 300 havayolu uçağının 25’i hariç tümü DC-3’dü. Onun savaş zamanı adaptasyonları basit ve etkiliydi. Yolcuları (28), tamamen silahlı paraşütçüleri (28), yaralı birlikleri (18 sedye ve üç kişilik bir sağlık ekibi), askeri yükü (örneğin iki hafif kamyon) ve kargo kapılarına sığabilecek diğer her şeyi taşımak için kullanıldı ve en fazla üç ton ağırlığındaydı. Sadece birlik taşıyan bir versiyona C-53 adı verildi. Uçak aynı zamanda planörlerin çekilmesi için kullanıldı ve hatta motorlarını (ve boş kaputlarının üzerine kaplayarak) ve diğer gereksiz ağırlıklarını kaldırarak verimli, yüksek hızlı bir planöre bile dönüştürüldü. Bir planör olarak, saatte 290 mil (saatte 464 km) en yüksek çekme hızında 40 tam silahlı askeri taşıyabilir – önceki herhangi bir nakliye planöründen 90 mil daha hızlı ve bir nakliye uçağı olarak kendi maksimum hızından yüzde 26 daha hızlıdır.